医用臭氧及其在肝炎治疗实践十年回顾！
医用臭氧及其在肝炎治疗实践十年回顾
郭亚兵 王坤远
南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心
摘要：
臭氧治疗已有半个世纪,近十余年来医用臭氧作为适宜性医疗技术在我国发展迅速。在机制研究方面,已知臭氧能诱导激活组织细胞内抗氧化酶、诱导淋巴细胞产生细胞因子、改善红细胞代谢外,仍然有许多臭氧临床治疗现象未明机制,例如止痛、促进组织细胞生长等作用。临床研究方面,大量临床实践证实了臭氧治疗椎间盘突出等神经根疼痛疾病、皮肤溃疡愈合的疗效极佳;病毒性肝炎,包括乙型和丙型肝炎、轻中度肝炎到肝硬化,国内医师进行了较广泛的临床实践和临床研究,充分证实了臭氧自血疗法治疗的安全性和一定的抗炎、抗自由基和抗病毒的疗效特点,尤其在预防药物性肝炎中的作用值得重视。臭氧在其他内科疾病例如脑卒中、糖尿病、高脂血症和痛风、风湿性疾病、肿瘤辅助治疗等领域也有些临床实践或临床应用,但尚缺乏严格设计的临床研究。
关键词：
肝炎;臭氧;治疗学;
臭氧(ozone,O3)是由三个氧原子组成的具强氧化性的气体,故又称为三氧或超氧,其杀菌、消毒、除臭等作用在工业、公共卫生、日常生活中广为应用。用于临床治疗的臭氧称为医用臭氧或臭氧治疗(ozonetherapy)。医用臭氧与生活用臭氧的主要区别在于,医用臭氧是由医用纯氧制备的能精确调控的低浓度臭氧(10~60µg/ml)。1958年首台浓度剂量可调控的臭氧发生器诞生,才正式开始了医用臭氧临床推广应用;1968年Hans Wolff应用臭氧自血疗法(major autohemotherapy, MAH),并与Joachim Hansler于1972年成立了首个医用臭氧学会。中国大陆自2000年开始引入医用臭氧治疗椎间盘突出症,2004年开始臭氧治疗肝炎等疾病的基础和临床应用研究,2008年自发成立中国臭氧治疗医师协会组织——中国臭氧治疗联合会(CFOT),挂靠世界疼痛医师协会中国医师分会,每年举行臭氧治疗学术、技术交流和规范化治疗培训。以下就医用臭氧的临床应用方法、原理及现状以及在肝病防治的研究作一回顾。
医用臭氧的临床应用概要
医用臭氧治疗应用方法
医用臭氧临床应用方法包括全身应用方法与局部应用方法。
1.臭氧自血疗法:是主要的全身治疗方法。取患者外周静脉抗凝全血100~ 200ml,与等体积一定浓度医用臭氧气体在血袋(瓶)中充分混合后再自血静脉回输。
2.臭氧直肠灌注法(rectal insulation):细导气管经肛门插入患者直肠(约5cm)内,缓慢灌注入300ml低浓度医用臭氧气体。该途径既可全身治疗,也可局部用于溃疡性结肠(直肠)炎治疗。
3.臭氧局部注射:少量医用臭氧气体局部注射于关节间隙等患处,主要用于关节疾病、椎间盘突出和疼痛治疗。
4.臭氧气浴(ozone bath):局部皮创(溃疡或创伤)处用臭氧袋密封,通入医用臭氧气体进行臭氧气浴。具有杀菌消毒(高浓度臭氧)和促进创口愈合(低浓度臭氧)作用。
5.臭氧水与臭氧油:臭氧易于溶于水,饱和状态可达20µg/ml,在常温下半衰期10h,在4℃可保存5d。臭氧水用于伤口或窦道清洗、口腔溃疡治疗、口腔消毒和除口臭、创面湿敷、湿疹臭氧水浴等。臭氧与橄榄油混合可保存更长时期,方便携带使用。臭氧橄榄油涂搽于皮肤外伤(擦伤、烧伤)或黏膜溃疡处,起到消毒、促进愈合作用。
6.其他:体外循环血臭氧化(extracorporeal blood oxygenation and ozonation, EBOO),在体外循环血中不断加入低浓度医用臭氧。主要用于治疗动脉阻塞等疾病,属于臭氧自血疗法的一种。臭氧化盐水是低浓度医用臭氧与生理盐水混合后静脉点滴,该方法安全性和是否能替代自血疗法尚不清楚。有研究显示臭氧化盐水能达到诱导抗氧化酶抗自由基作用。
7.医用臭氧不良反应、禁忌证和注意事项:(1)严禁臭氧气体血管内注射,因有气体栓塞危险。(2)严禁呼吸道吸入臭氧。臭氧呼吸道吸入对支气管和肺泡有毒性作用。臭氧治疗室必须通风良好,尽量避免大量臭氧逸入室内空气中。(3)对抗凝剂(枸橼酸钠、肝素等)过敏者禁用臭氧自血疗法。(4)G-6-PD缺陷、甲状腺功能亢进和出血性疾病是臭氧自血疗法的相对禁忌证。大剂量高浓度臭氧溶入血液中对G-6-PD缺陷者有可能增加溶血;对症状未控制的甲状腺功能亢进者,臭氧自血疗法可能会加重症状;臭氧自血疗法外周静脉穿刺及外周血抗凝处理对出血性疾病患者可能会增加出血风险。(5)高浓度臭氧局部注射会出现注射部位疼痛。(6)臭氧自血疗法部分患者出现疲乏、皮疹、睡眠减少。(7)臭氧直肠灌注高浓度或快速注入臭氧会出现腹痛不适。
医用臭氧相关疗法总体来说操作简便安全,严格按照规范操作,其不良反应较少。
(二)医用臭氧药效学
医用臭氧的药效学研究有逾40年历史,已明确其部分作用机制。(1)激活红细胞代谢,用于改善微循环治疗。(2)激活组织细胞抗氧化酶,反复低浓度臭氧刺激可增强机体抗自由基抗氧化活性。可应用于预防缺血-再灌注损伤、自由基中间代谢产物产生的药物性肝炎以及与抗氧化抗自由基相关的疾病预防与治疗。(3)免疫调节作用,臭氧体外刺激淋巴细胞,能激活多种细胞因子分泌[3];是臭氧应用于免疫相关疾病的基础。(4)臭氧强氧化活性,用于感染创口消毒。(5)疼痛治疗作用、促伤口愈合等作用机制不明。
(三)医用臭氧临床应用现状
臭氧临床应用有近一个世纪的历史,传统应用于局部创伤、消毒、皮肤溃疡愈合等治疗,近二十年来推广迅速,已在十余个传统医学专业学科应用,包括疼痛科、介入科、骨科、肝脏病学科、内分泌学、神经内(外)科、风湿病学、普通外科、烧伤科、妇科、口腔科、肿瘤学、护理学等。医用臭氧逐渐形成一个全新的交叉学科领域,并向臭氧治疗学这一新型学科方向发展。当前仅是个雏形,需要按传统医学标准,对臭氧治疗各种疾病的疗效与安全性进行广泛深入地临床研究,同时在基础研究领域提供更充分的机制研究。按照此标准,目前臭氧治疗已在疼痛、椎间盘突出症、皮肤黏膜溃疡等疾病治疗方面通过大量的临床实践,证实其安全性和有效性,已被传统医学接受;病毒性肝炎、糖尿病足等已进行了十余年的临床研究,基本证实其安全性和有效性;其他疾病例如脑梗死、痛风、肿瘤臭氧辅助治疗、皮肤病等有些临床研究报道,但尚缺乏规范的临床研究。总体而言,传统医学仍不熟悉或不完全接受臭氧治疗,有如下原因:(1)臭氧治疗仍有神秘感,其疗效机制仍有许多不甚了解,待深入研究。例如臭氧明确的疼痛治疗作用,已获得较广泛应用,但其疗效机制迄今并不明确;(2)许多臭氧治疗领域缺乏高级别的循证医学证据,其疗效未得到普遍认可;(3)臭氧本身具有细胞毒性和治疗作用双重性,但其毒性作用往往易被夸大,精确剂量调控是关键,低剂量臭氧浓度能避免其毒性作用;(4)传统医学对臭氧医学关注了解较少,少数人尚存偏见。
医用臭氧治疗肝病的研究回顾与展望
自2004年开始医用臭氧治疗慢性肝炎,经历了近10年的探索,进行了较深入的临床和基础研究工作。以下是医用臭氧治疗慢性肝病的文献综述。
从相关国内研究论文中筛选纳入15篇,多中心随机对照(RCT)临床研究1项。这些研究对于臭氧治疗病毒性肝炎的安全性和疗效特点具有重要的评估参考价值。临床研究涵盖慢性(乙型、丙型)肝炎、肝炎肝硬化和重型肝炎(肝衰竭)患者。
1.慢性乙型肝炎:队列研究3篇127例、随机对照临床研究7篇,纳入560例乙型肝炎患者,其中臭氧治疗组297例。结果显示,臭氧对慢性乙型肝炎病毒学应答率25%~33%,停止治疗随访24周,疗效有所增加,少部分患者复发。一项医用臭氧治疗慢性乙型肝炎的RCT研究(Clinnical Trials. gov注册号NCT01342185),纳入189例慢性乙型肝炎患者,臭氧自血疗法与甘利欣胶囊(护肝降低转氨酶药物)对照研究,12周治疗结果显示,臭氧疗法具有抗乙型肝炎病毒(病毒学应答率22.4%)和护肝降酶(ALT复常率31.6%)作用。臭氧自血疗法8例11次出现轻度不良反应,包括轻度乏力、食欲减退、睡眠不佳,臭氧治疗组不良反应与甘利欣胶囊治疗组无差异;1例车祸至右腿胫骨骨折严重不良事件,与肝病及臭氧治疗无相关。
臭氧联合干扰素或核苷类似物(拉米夫定或阿德福韦)3篇,结果臭氧治疗有助于提高传统治疗药物干扰素或阿德福韦疗效,减少拉米夫定耐药发生率。因此,臭氧治疗可以与传统抗病毒药物联合应用,提高传统抗病毒治疗疗效。
2.慢性丙型肝炎:埃及开罗大学与德国臭氧治疗学会总结了1999年至2008年3个队列研究资料,共有140例慢性丙型肝炎患者接受24周臭氧自血疗法。3个研究结果相近,臭氧治疗8周后71.8%~95%患者丙型肝炎病毒(HCVRNA)载量有明显下降,20%~34%患者病毒检测阴性,20%转氨酶恢复正常;24周治疗疗效进一步提高,病毒载量检测阴性率达36%,95%患者症状改善。2011年Saad报道的一项前瞻对照临床研究,入组52例丙型肝炎患者,30~60次臭氧治疗后病毒定量阴性者分别达25%和44%,57%患者肝功恢复正常。有2篇中国人群HCV感染治疗的临床研究,臭氧联合传统抗病毒治疗(干扰素+利巴韦林+医用臭氧)慢性丙型肝炎的前瞻性对照临床研究,结果显示,医用臭氧减少干扰素不良反应,有助提高传统治疗疗效,而且臭氧自血疗法安全性良好。
3.臭氧自血疗法治疗肝炎肝硬化腹水患者:常规治疗加用臭氧自血疗法与单用常规疗法比较,肝功能指标改善及腹水消退速度以联合臭氧治疗组较优。Gu等研究医用臭氧对重型肝炎或肝硬化患者肝肾功能作用,纳入85例重型肝炎患者随机分为基础治疗联合臭氧治疗组(43例)和基础治疗组(42例),臭氧治疗组隔日一次臭氧治疗20d,结果臭氧治疗组生存率(77%)高于常规治疗组(38%),臭氧治疗组血浆肾素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平降低,肾血流量增加,肾功能改善明显;臭氧治疗未出现明显不良反应。Zaky等用臭氧治疗15例肝硬化患者,显示臭氧治疗改善门静脉血氧含量,使普萘洛尔代谢加快,有助于改善肝功能。
4.臭氧自血疗法治疗重型肝炎与人工肝(血浆置换)治疗比较,两组疗效(存活率)和住院时间无差异,而臭氧治疗组费用显著低于人工肝治疗组。
关于医用臭氧治疗的不良反应,普通肝炎和肝硬化患者对臭氧自血疗法安全性良好,无严重不良反应发生。一篇报道75例重型肝炎首次臭氧治疗中,5例出现头昏、心悸、出汗,3例血压轻度下降,对症处理后恢复。
回顾以上臭氧治疗肝炎的临床研究,500余例慢性肝炎患者涵盖了从慢性乙(丙)型肝炎、肝硬化腹水和肝衰竭不同肝病类型;应用方法从臭氧自血疗法单用到联合传统治疗。结果显示,臭氧疗法在慢性肝炎治疗中有一定作用,包括抗病毒疗效、抗炎护肝疗效和改善症状;连续1~3个月医用臭氧治疗不良反应发生率低,不良反应轻,患者对治疗的耐受性良好,显示出臭氧自血疗法对慢性肝病患者具有较高的安全性。
5.医用臭氧在慢性肝炎治疗和预防的地位和意义:病毒性肝炎传统治疗包括抗病毒治疗和护肝治疗两大类,国内外各指南均以抗病毒治疗为主,护肝治疗为辅。目前慢性乙型肝炎难以根治,α干扰素1年疗程疾病控制(病毒抑制在低水平复制、e抗原-抗体转换、ALT复常)仅30%左右;抑制病毒复制的核苷类似物药疗程长达3年以上,且停药后病毒反弹和肝炎复发率高。以上问题限制了乙型肝炎抗病毒治疗的普及,规范抗乙型肝炎病毒治疗率仅30%左右。因此,需要发展新的乙型肝炎治疗方法。医用臭氧治疗肝炎十余年的临床研究显示,臭氧自血疗法不良反应少,具有抗氧化、抗自由基、抗炎及抗病毒的多靶点治疗作用,作为慢性乙型肝炎传统治疗的补充,有其独特的价值。丙型肝炎小分子抗病毒药物治疗95%以上可以治愈,丙型肝炎治疗问题已基本解决,只是其高昂的药价限制其推广应用,国内目前仍以长效α干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。对于已发展为肝硬化或并发有干扰素治疗禁忌证(肝功能不佳、血细胞低、自身免疫性疾病等)的丙型肝炎患者,医用臭氧可以作为一种备选治疗方案。国内外临床研究资料显示,医用臭氧治疗慢性丙型肝炎对抑制病毒和减少传统治疗药物的不良反应具有一定作用。对于药物性肝炎的预防,研究显示臭氧激活肝细胞内氧化应激信号传导通路,使组织细胞抗氧化酶水平提高,增强组织细胞抗氧化抗自由基能力,达到肝组织耐受药物代谢中间产物即自由基的损伤,由此医用臭氧可成为一种新的简便的预防药物性肝损伤的策略,极具临床应用价值。
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