【基层常见疾病诊疗指南】酒精性肝病基层诊疗指南（2019年）
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作者：中华医学会 中华医学会杂志社中华医学会消化病学分会中华医学会全科医学分会中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会消化系统疾病基层诊疗指南编写专家组
通信作者：刘玉兰，北京大学人民医院消化科；王江滨，吉林大学中日联谊医院消化内科
本文刊于：中华全科医师杂志,2020,19(11) : 990-996.
DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20200812-00898
一、概述（一）定义
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为单纯性脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎（alcoholic steatohepatitis，ASH）、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭[1]。
（二）流行病学
在北美、欧洲等发达地区，ALD是肝硬化的首要病因。我国目前尚无全国范围内ALD发病率的流行病学统计。地区性的流行病学调查结果显示，我国饮酒人群比例呈现上升趋势。华北地区流行病学调查结果显示，从20世纪80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%[2]。21世纪初，东北地区流行病学调查结果显示，嗜酒者比例高达26.98%[3]。多项研究证实，ALD疾病谱中肝硬化和肝衰竭的比例也不断增多，酒精已成为我国继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因。
各地的流行病学调查资料可为了解全国的ALD现状提供一些参考。21世纪初，我国部分省份ALD流行病学调查资料显示，ALD患病率为0.50%~8.55%[2,3,4,5,6,7]；其中40~49岁人群的ALD患病率最高，达到11.6%[3]。
酒精滥用是世界范围内可预防性肝病的一个主要致病原因。人均饮酒量与各个国家的肝硬化死亡率密切相关。特别需要评估大量饮酒对ALD发展及严重性的短期和长期影响。在我国，酒精所致肝损伤已成为一个不容忽视的健康问题。
二、发病机制
（一）危险因素
目前国内外研究已经发现的酒精性肝损伤进展的影响因素主要包括：饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。
1．饮酒相关因素：酒精所造成的肝损伤存在阈值效应，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损伤风险。一项荟萃分析发现每日饮用酒精12~24 g，肝硬化死亡风险增加[8]。然而，个体差异较大，即便在同一种族同一地区群体之间也存在着个体差异。饮酒量和发生ALD的可能性之间存在明确的剂量关系。
酒精饮料品种较多，不同酒精饮料所致的肝损伤亦有差异。酒精饮料的类型是否影响ALD发生仍在讨论中。空腹饮酒较进餐饮酒造成的肝损伤更严重。
2．性别：女性对酒精所致的肝损伤更为敏感，较小剂量和较短的饮酒年限即可能导致更为严重的ALD。女性对酒精的敏感性增加，可能与雌激素及胃乙醇脱氢酶水平有关[9]。
3．种族：不同种族中ALD的流行病学及其相关死亡率具有明显差异，但原因尚不清楚。汉族人群ALD易感基因ADH2、ADH3、ALDH2等的等位基因频率及其基因型分布不同于西方国家，可能是造成我国嗜酒人群ALD发病率低于西方国家的原因之一[10]。鉴于ALD仅发生于小部分过量饮酒者，表明同一地区人群间亦存在个体差异。
4．其他：肥胖是重度饮酒者中肝硬化最重要的独立危险因素。酗酒和慢性肝炎病毒感染并存，使肝损伤的速度加快，增加了酒精性肝硬化的死亡率。ALD病死率的上升与营养不良程度相关。
（二）发病机制
1．酒精性脂肪肝：有4个主要的致病因素。
（1）酒精氧化引起还原型辅酶（NADH）Ⅰ产生增加，促进脂肪酸和甘油三酯合成，并抑制脂肪酸的线粒体β氧化。
（2）脂肪组织中的游离脂肪酸及肠黏膜的乳糜微粒进入肝脏的量增加。
（3）酒精介导的对于单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性的抑制，通过抑制过氧化物酶体增殖活化受体（PPARα）及刺激固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）引起脂质生成增加、分解减少。
（4）乙醛对线粒体和微管的损伤分别引起NADH氧化减少及极低密度脂蛋白蓄积。
2．ASH：多种因素可能促使ASH发生。
（1）乙醛诱导的毒性作用。
（2）活性氧（ROS）产生，导致脂质过氧化与DNA加合物形成。
（3）促炎细胞因子。
（4）受损的泛素-蛋白酶体通路导致肝细胞损伤和聚合角蛋白的肝脏包涵体。
3．纤维化进展：ALD纤维化的细胞和分子机制尚不完全清楚。乙醇的代谢物如乙醛可直接活化肝星状细胞（HSC）。HSC也可被损伤的肝细胞、活化的Kupffer细胞及浸润的中性粒细胞激活。HSC以外的其他细胞也能合成胶原，包括门脉的成纤维细胞和骨髓来源的细胞。肝细胞的上皮间质转化在肝纤维化中的作用尚在研究中。
（三）病理生理过程[11]
ALD病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、ASH、肝纤维化和肝硬化。ALD的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度（F0~4)、炎症程度（G0~4)、肝纤维化分级（S0~4)。
1．单纯性脂肪肝：依据肝细胞脂肪变性占所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0~4）：F0，<5%的肝细胞脂肪变性；F1，5%~30%的肝细胞脂肪变性；F2，31%~50%的肝细胞脂肪变性；F3，51%~75%的肝细胞脂肪变性；F4，>75%的肝细胞脂肪变性。
2．ASH、肝纤维化：ASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致,分为4度（F0~4）。依据炎症程度，分为4级（G0~4）：G0，无炎症；G1，腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎；G2，腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，出现Mallory小体，门管区轻至中度炎症；G3，腺泡3带广泛气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallory小体和凋亡小体。门管区中度炎症和/或门管区周围炎症；G4，融合性坏死和/或桥接坏死。
依据纤维化范围和形态，肝纤维化分为4期（S0~4）：S0，无纤维化；S1，腺泡3带局灶性或广泛窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；S2，纤维化扩展至门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛门管区星芒状纤维化；S3，腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛桥接纤维化；S4，肝硬化。
3．肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体表现为小结节性肝硬化。根据纤维间隔是否有界面性肝炎，分为活动性和静止性肝硬化。
三、临床表现、诊断、鉴别诊断与转诊（一）临床表现
临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有肝硬化的表现，如蜘蛛痣、肝掌以及谵妄等神经精神症状。
（二）诊断标准[1]
1．有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80 g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量（ml)×乙醇含量（%)×0.8。
2．血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、血清总胆红素（TBil）、凝血酶原时间（PT）及平均红细胞容积（MCV）等指标升高。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高为ALD的特点。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（GGT恢复较慢），有助于诊断。
3．临床表现。
4．影像学检查有典型表现：
（1）肝脏成像技术：成像技术如超声、MRI和CT可检测脂肪肝，帮助排除其他原因的慢性肝病,评估进展性肝病及其并发症，但对于识别ALD的特定病因方面没有作用。超声和CT影像学检查用于确定肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥慢性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化，但难以区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且应注意弥漫性肝脏回声增强以及CT密度值降低也可见于其他慢性肝病。临床实践中，超声可能被推荐为重度饮酒者脂肪变的筛查方法。MRI和磁共振波谱是评估脂肪量的可靠工具，但其成本和可用性使其受到限制。
①超声显像诊断：具备以下3项腹部超声表现中的2项者为弥漫性脂肪肝：肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；肝脏远场回声逐渐衰减；肝内管道结构显示不清。
②CT诊断：弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0。肝/脾CT比值可用于判断ALD的严重程度，0.7<肝/脾CT比值≤1.0者为轻度，0.5<肝/脾CT比值≤0.7者为中度，肝/脾CT比值≤0.5者为重度。
（2）瞬时弹性成像：肝脏硬度测量（LSM）已经被证明是评估ALD患者肝纤维化的一个可靠的工具。在ALD患者中，肝脏硬度与纤维化程度有关，但受胆汁淤积、肝淤血及酒精的影响，因此，应对ALD中LSM进行谨慎解释。
5．排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。
符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项者可诊断ALD；仅符合第1、2项和第5项者可疑诊ALD；符合第1项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为ALD伴病毒性肝炎。
ALD的病理学诊断需要肝活检。由于肝活检为有创性检查，因此不推荐对于所有怀疑ALD的患者实施肝活检。在常规临床实践中，对于ALD的进展形式如严重的肝炎需要特殊治疗（如泼尼松）的患者及有其他怀疑促进肝病进展的危险因素的患者是肝活检的指征。对肝脏病理的评估可更好地预测患者的预后。
（三）临床分型[1]
1．轻症ALD：通常无症状，肝脏生化指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。
2．酒精性脂肪肝：长期饮酒的人80%患有单纯性脂肪变性，影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。
3．ASH：是指短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST升高和TBil水平明显升高，可伴有发热、外周血中性粒细胞计数水平升高。重症ASH是指ASH患者出现肝功能衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。
4．酒精性肝纤维化：无特异性临床症状和体征。未行组织病理学检查时,应结合饮酒史、纤维化血清标志物、GGT、AST/ALT、载脂蛋白A1、TBil、铁蛋白等指标，综合判断以明确诊断。
5．酒精性肝硬化：当有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变时，可诊断为酒精性肝硬化。
（四）鉴别诊断
1．与肥胖、药物性脂肪肝等鉴别：结合饮酒史、药物服用史可鉴别。
2．与病毒性肝炎鉴别：根据患者的长期大量饮酒史，ALD诊断不难。结合饮酒史、流行病学史以及实验室检查指标，ASH患者即使肝损伤严重，ALT可正常或仅轻微升高，由于血清ALT的水平低于AST水平，故AST/ALT>1，通常比值为2~5，与急性病毒性肝炎所见ALT/AST>1不同。明确有无酒精所致肝脏损伤及肝脏损伤的程度，肝活组织检查最有帮助。肝组织学检查可以发现早期损伤、肝纤维化程度及有无向肝硬化发展倾向等。通过免疫组化检测，还可以与病毒性肝炎鉴别。
3．与肝癌鉴别：可查甲胎蛋白（AFP）或B超、CT等。
（五）转诊建议
1．无法明确诊断的肝功异常患者。
2．轻中度肝损伤经治疗效果不佳的患者。
3．ALD诊断明确，病情进展至肝纤维化、肝硬化阶段者。血清ALT、AST和TBil水平明显增高，并伴有全身症状。
4．重症ASH患者。
四、治疗
（一）评估标准
多种方法可用于评价ALD的严重程度及近期存活率，主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数（Maddrey判别函数）以及终末期肝病模型（MELD）积分[5]等，其中Maddrey判别函数有较高价值，其计算公式为：4.6×凝血酶原延长时间（s)+TBil (mg/dl)。
（二）治疗
治疗原则：戒酒和营养支持，减轻ALD的严重程度；改善已存在的继发性营养不良；对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。
戒酒是治疗ALD的最重要和首要的措施，戒酒过程中应注意防治戒断综合征。在戒酒的基础上，为患者提供高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素，加强营养支持。
1．药物治疗：
（1）对于轻症ALD及酒精性脂肪肝，可给予水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽、双环醇等保肝、抗炎药物，改善肝脏生物化学指标。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物相互作用而引起不良反应。
（2）甘草酸制剂：通过抑制磷脂酶A2的活性阻断肝脏炎症的级联瀑布反应，发挥抗肝脏炎症的作用；其结构与类固醇相似，可发挥类固醇激素的作用效果。可用于轻中度酒精性脂肪肝的药物如甘草酸二铵、甘草酸单铵半胱氨酸等，异甘草酸镁注射液可用于重症患者。应用时应注意检测血压和血钾。
（3）美他多辛：可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常。
（4）糖皮质激素：可改善重症ASH（有脑病者或Maddrey指数≥32）患者28 d的生存率，但对90 d及半年的生存率改善效果不明显[12]。大部分研究提示仅有有限比例的患者从糖皮质激素中获益。考虑到败血症和消化道出血的风险增加，激素治疗的适用性有限，因此应早期识别对糖皮质激素反应差的患者，并建议中断激素治疗。感染是糖皮质激素治疗的禁忌。
（5）己酮可可碱：对于有败血症的患者，己酮可可碱可被作为一线治疗。该药的有效性目前尚有争议。有研究对己酮可可碱在ASH患者中的抗氧化和抗肿瘤坏死因子（TNF）的作用进行了评估，与安慰剂相比，重症ASH（Maddrey指数≥32）患者用己酮可可碱治疗具有较高的6个月存活率，这与肝肾综合征发生率的显著下降有关[13]。一项比较己酮可可碱联用皮质类固醇的研究观察到，在重症ASH中，二者联用比激素+安慰剂组虽然在短期生存率上没有提高，但肝肾综合征的发病率降低[14]。但也有研究显示己酮可可碱较其他药物在改善生存率上不具优势[13]。因此，己酮可可碱对重症ASH患者的存活获益较弱，不应再推荐。
（6）N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化物质，补充肝细胞中的谷胱甘肽贮存。有研究显示单独N-乙酰半胱氨酸治疗无显著作用，但皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸联合在重症ASH中可能有效，减少肝肾综合征和感染的发生率[15]。N-乙酰半胱氨酸与激素联用的作用尚需更大规模的临床试验验证。
（7） S-腺苷蛋氨酸：可以改善ALD患者的临床症状和生物化学指标。
（8）肠内营养：ALD患者营养不良很常见，尤其是蛋白质营养不良。一项多中心随机对照研究显示，肠内营养与激素联合应用与单用激素相比，未能显著提高ALD患者的生存率；但是，如果每日摄入的热量<21.5 kcal/kg，1个月和6个月的死亡率和感染发生率都明显提高[16]。因此，建议每日摄入的总热量应为35~40 kcal/kg，蛋白质摄入为1.2~1.5 g/kg，如果患者不能经口摄入足够的热量，推荐使用鼻饲。
2．酒精戒断及酒精依赖的治疗：苯二氮类药物是治疗急性戒断综合征的首选。对于患有ALD的酒精依赖患者，双硫仑、纳曲酮和阿坎酸与戒酒辅导相结合，可减少酒精消费并防止复发[17]。由于这些药物的潜在不良反应，不推荐用于进展期ALD患者。对于进展期ALD患者，有研究提示巴氯芬对于预防酒精复发安全有效[18]。
3．抗肝纤维化治疗：目前酒精性肝硬化的临床治疗集中在戒酒、积极的营养疗法（热量及蛋白质含量丰富）、肝硬化并发症的一级及二级预防方面。目前有多种抗肝纤维化的中成药或方剂，但高质量的循证医学证据不足，需进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以客观评估其疗效和安全性。
4．并发症的治疗：积极处理酒精性肝硬化的并发症，如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌等。
5．肝移植：严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但要求患者肝移植前戒酒3~6个月，并且无其他脏器的严重酒精性损害。肝移植对Child-Pugh分级为C级和/或MELD≥15的ALD患者的存活有益。在肝移植前后定期筛查心血管疾病及肿瘤特别重要。应控制心血管疾病和肿瘤的危险因素,尤其是吸烟。
五、疾病管理与健康教育ALD带来的健康危害和经济负担不容小觑。ALD重在预防，应加强健康宣教，增强国民对嗜酒和酗酒行为危害的认识，注重筛查高危患者，及早戒酒，早期诊断，早期治疗。
（一）酒精使用障碍量表测试（AUDIT）
AUDIT是筛查危险饮酒和酒精依赖的"金标准"，共有10个问题，涉及酒精消费、酒精依赖及酒精相关性疾病。见表1。
表1酒精使用障碍量表测试（AUDIT）
（二）精神病患者的筛选
在酗酒者中，精神疾病（包括焦虑症、情感障碍、精神分裂症等)、尼古丁成瘾的发病率较高，需对其进行筛查。
（三）戒酒
对于ALD患者，持续酒精摄入与疾病进展有关；因此对于这些患者最有效的推荐是完全戒酒。
（四）心理干预
治疗酒精使用障碍时，应常规使用简短的动机干预。简短干预至少应该有5个组件，定义为5As模式：询问饮酒情况、建议戒酒或减少饮酒量、意愿评估、协助戒酒或减少饮酒量、安排随访。
《基层医疗卫生机构常见疾病诊疗指南》项目组织委员会：
主任委员：饶克勤（中华医学会）
副主任委员：于晓松（中国医科大学附属第一医院）；祝墡珠（复旦大学附属中山医院）
委员（按姓氏拼音排序）：迟春花（北京大学第一医院）；杜雪平（首都医科大学附属复兴医院月坛社区卫生服务中心）；龚涛（北京医院）；顾湲（首都医科大学）；何仲（北京协和医学院）；胡大一（北京大学人民医院）；江孙芳（复旦大学附属中山医院）；姜永茂（中华医学会）；施榕（上海中医药大学）；王爽（中国医科大学附属第一医院）；魏均民（中华医学会杂志社）；吴浩（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；曾学军（北京协和医院）；周亚夫（南京医科大学）
秘书长：刘岚（中华医学会杂志社）；郝秀原（中华医学会杂志社）
消化系统疾病基层诊疗指南制定学术指导委员会成员（按姓氏拼音排序）：白文元（河北医科大学第二医院）；陈东风（重庆市大坪医院）；陈旻湖（中山大学附属第一医院）；陈其奎（中山大学孙逸仙纪念医院）；陈卫昌（苏州大学附属第一医院）；房静远（上海交通大学医学院附属仁济医院）；郭晓钟（北部战区总医院）；李景南（北京协和医院）；李鹏（首都医科大学附属北京友谊医院）；李延青（山东大学齐鲁医院）；刘玉兰（北京大学人民医院）；陆伟（天津市第二人民医院）；吕宾（浙江中医药大学附属第一医院）；吕农华（南昌大学第一附属医院）；钱家鸣（北京协和医院）；唐承薇（四川大学华西医院）；田德安（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；庹必光（遵义医学院附属医院）；王江滨（吉林大学中日联谊医院）；王兴鹏（上海交通大学附属第一人民医院）；吴开春（空军军医大学西京医院）；谢渭芬（第二军医大学长征医院）；杨云生（解放军总医院）；张军（西安交通大学医学院第二附属医院）；周丽雅（北京大学第三医院）；邹多武（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
消化系统疾病基层诊疗指南编写专家组：
组长：李景南 周亚夫
副组长：方力争 吴东
秘书长：吴东
消化专家组成员（按姓氏拼音排序）：何文华（南昌大学第一附属医院）；季国忠（南京医科大学第二附属医院）；寇毅（北京市房山区良乡医院）；李景南（北京协和医院）；梁晓（上海交通大学仁济医院）；刘岩（解放军总医院第五医学中心）；王红（广州市第一医院）；吴东（北京协和医院）；夏璐（上海嘉会国际医院）；于岩波（山东大学齐鲁医院）；祝荫（南昌大学第一附属医院）
全科专家组成员（按姓氏拼音排序）：方力争（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）；冯玫（山西白求恩医院）；刘军兴（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；吴浩（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；习森（北京市怀柔区怀柔镇社区卫生服务中心）；闫文冰（山东省肥城市边院镇中心卫生院）；周亚夫（南京医科大学）；朱兰（上海市徐汇区斜土街道社区卫生服务中心）
本指南执笔专家：刘岩 苏琳审校专家：刘玉兰 王江滨
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
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